Αγωνιστές GLP-1 στη βιβλιογραφία: σεμαγλουτίδη, τιρζεπατίδη, καγριλιντίδη, ρετατρουτίδη

Τι είναι οι αγωνιστές GLP-1;

Το GLP-1 (γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1) είναι ενδογενής ορμόνη της οικογένειας των ινκρετινών, που εκκρίνεται από τα L-κύτταρα του εντέρου μετά τη λήψη τροφής. Στη βιβλιογραφία περιγράφεται ότι δρα μέσω του υποδοχέα GLP-1 (GLP-1R) και ότι σχετίζεται με:

• την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης
• την αναστολή της έκκρισης γλυκαγόνης
• την επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης
• την ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1 σε κεντρικές οδούς (υποθάλαμος, εγκεφαλικό στέλεχος)

Το ενδογενές GLP-1 αποικοδομείται μέσα σε λίγα λεπτά από το ένζυμο DPP-4. Οι αγωνιστές GLP-1 (GLP-1RAs) είναι συνθετικά ανάλογα με τροποποιήσεις, όπως υποκαταστάσεις αμινοξέων και προσάρτηση λιπαρής αλυσίδας που προσδένεται στην αλβουμίνη. Οι τροποποιήσεις αυτές αυξάνουν την αντοχή στην αποικοδόμηση και τον χρόνο ημιζωής. Οι νεότερες ενώσεις συνδυάζουν τη δράση στον υποδοχέα GLP-1 με άλλους υποδοχείς: GIP, γλυκαγόνης ή αμυλίνης.

Οι κύριες ενώσεις στις δημοσιευμένες μελέτες

Τα ποσοστά που ακολουθούν είναι μέσες μεταβολές του σωματικού βάρους από την έναρξη, όπως δημοσιεύθηκαν στις αντίστοιχες τυχαιοποιημένες μελέτες με ομάδα εικονικού φαρμάκου. Κάθε μελέτη είχε διαφορετικό πληθυσμό, διάρκεια και σχεδιασμό, επομένως τα αποτελέσματα δεν συγκρίνονται απευθείας μεταξύ τους.

Σεμαγλουτίδη

• Μονός αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, με λιπαρή αλυσίδα που προσδένεται στην αλβουμίνη· χρόνος ημιζωής περίπου 7 ημέρες.
• Σε δημοσιευμένες μελέτες, όπως η μελέτη φάσης 3 STEP 1 (1.961 ενήλικες με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία, 68 εβδομάδες), η μέση μεταβολή του σωματικού βάρους ήταν −14,9% έναντι −2,4% με εικονικό φάρμακο.
• Η HbA1c και άλλοι μεταβολικοί δείκτες καταγράφονται ως ξεχωριστά καταληκτικά σημεία σε αρκετές μελέτες του προγράμματος STEP.

Τιρζεπατίδη

• Διπλός αγωνιστής των υποδοχέων GIP και GLP-1· πεπτίδιο 39 αμινοξέων με λιπαρή αλυσίδα C20 και χρόνο ημιζωής περίπου 5 ημέρες.
• Στη μελέτη φάσης 3 SURMOUNT-1 (2.539 ενήλικες χωρίς διαβήτη, 72 εβδομάδες) η μέση μεταβολή του βάρους ήταν από −15,0% έως −20,9%, ανάλογα με την ομάδα της μελέτης, έναντι −3,1% με εικονικό φάρμακο.
• Στη βιβλιογραφία, η πρόσθετη δράση στον υποδοχέα GIP περιγράφεται ως το βασικό χαρακτηριστικό που διαφοροποιεί την τιρζεπατίδη από τους μονούς αγωνιστές GLP-1.

Καγριλιντίδη και ο συνδυασμός με σεμαγλουτίδη

• Η καγριλιντίδη είναι ανάλογο αμυλίνης μακράς δράσης, με δράση στους υποδοχείς αμυλίνης (AMY) και καλσιτονίνης (CTR). Η ενδογενής αμυλίνη συνεκκρίνεται με την ινσουλίνη από τα β-κύτταρα του παγκρέατος.
• Στη μελέτη φάσης 3 REDEFINE 1 (3.417 ενήλικες με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία, 68 εβδομάδες) ο συνδυασμός καγριλιντίδης και σεμαγλουτίδης συνδέθηκε με μέση μεταβολή βάρους −20,4%, έναντι −14,9% με σεμαγλουτίδη μόνη, −11,5% με καγριλιντίδη μόνη και −3,0% με εικονικό φάρμακο.
• Στη μελέτη φάσης 3 REDEFINE 2, σε ενήλικες με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία και διαβήτη τύπου 2, η μέση μεταβολή του σωματικού βάρους ήταν −13,7% έναντι −3,4% με εικονικό φάρμακο. Η μεταβολή της HbA1c αναφέρεται χωριστά στη δημοσίευση.
• Στον κατάλογο της Peptology ο συνδυασμός διατίθεται ως CS10 (καγριλιντίδη + σεμαγλουτίδη).

Ρετατρουτίδη

• Τριπλός αγωνιστής των υποδοχέων GLP-1, GIP και γλυκαγόνης (GCGR)· πεπτίδιο 39 αμινοξέων με χρόνο ημιζωής περίπου 6 ημέρες.
• Στη μελέτη φάσης 2 (338 ενήλικες με παχυσαρκία ή υπερβαρότητα, 48 εβδομάδες) η μέση μεταβολή του βάρους στην ομάδα της υψηλότερης δόσης που μελετήθηκε ήταν −24,2%, έναντι −2,1% με εικονικό φάρμακο.
• Η μελέτη αυτή συνέκρινε τη ρετατρουτίδη με εικονικό φάρμακο, όχι με σεμαγλουτίδη ή τιρζεπατίδη. Οι συγκρίσεις ανάμεσα στις ενώσεις που κυκλοφορούν προέρχονται από μετα-αναλύσεις διαφορετικών μελετών (έμμεσες συγκρίσεις) και όχι από μελέτες άμεσης σύγκρισης (head-to-head).
• Το πρόγραμμα φάσης 3 TRIUMPH συνεχίζεται.

Νέες κατευθύνσεις στην έρευνα GLP-1

• Μη πεπτιδικοί αγωνιστές: μικρά μόρια όπως η ορφοργλιπρόνη μελετώνται ως αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 από το στόμα, χωρίς πεπτιδική δομή· τα πρώτα δεδομένα φάσης 2 δημοσιεύθηκαν το 2023.
• Πολλαπλοί αγωνιστές: μετά τους διπλούς (GLP-1/GIP) και τους τριπλούς (GLP-1/GIP/γλυκαγόνη) αγωνιστές, μελετώνται συνδυασμοί με ανάλογα αμυλίνης, όπως η καγριλιντίδη.
• Μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης: ερευνώνται σκευάσματα που απελευθερώνουν την ουσία σε διάστημα εβδομάδων ή μηνών.

Μηχανισμοί πέρα από τον μεταβολισμό

Υποδοχείς GLP-1 έχουν εντοπιστεί και εκτός παγκρέατος: στην καρδιά, στα αγγεία, στον νεφρό και στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Γι' αυτό η σηματοδότηση GLP-1 μελετάται και σε καρδιαγγειακά, νεφρικά και νευροβιολογικά ερευνητικά μοντέλα. Σε πολλά από αυτά τα πεδία τα δεδομένα είναι προκαταρκτικά και δεν επιτρέπουν συμπεράσματα πέρα από τον σχεδιασμό κάθε μελέτης.

Συμπέρασμα

Οι αγωνιστές GLP-1 είναι από τις πιο εκτενώς μελετημένες κατηγορίες πεπτιδίων στη μεταβολική έρευνα. Η βιβλιογραφία περιγράφει μια σταδιακή εξέλιξη: από τον μονό αγωνιστή (σεμαγλουτίδη) στον διπλό (τιρζεπατίδη), στον συνδυασμό με ανάλογο αμυλίνης (καγριλιντίδη) και στον τριπλό αγωνιστή (ρετατρουτίδη). Κάθε μόριο μελετήθηκε σε διαφορετικό πρόγραμμα, με διαφορετικούς πληθυσμούς και διάρκειες. Γι' αυτό τα δημοσιευμένα ποσοστά περιγράφουν την κάθε μελέτη ξεχωριστά και δεν αποτελούν κατάταξη των μορίων.

Τα προϊόντα της Peptology που αναφέρονται στο άρθρο προορίζονται αποκλειστικά για εργαστηριακή έρευνα και όχι για ανθρώπινη χρήση.

Βιβλιογραφία

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. New England Journal of Medicine, 2023.